Marco legal europeo y español para el desarrollo de las terapias avanzadas y herramientas regulatorias y legales impulsadas a nivel internacional para facilitar el acceso de los pacientes
| Autor | Natividad Cuende Melero |
| Cargo | Directora Ejecutiva de la Iniciativa Andaluza en Terapias Avanzadas |
| Páginas | 201-231 |
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Las terapias basadas en células, tejidos y genes constituyen un campo emergente de la investigación biomédica y del desarrollo de medicamentos que, por su singularidad y complejidad, representan un nuevo paradigma de la terapéutica, configurando uno de los pilares tanto de la medicina personalizada como de la medicina regenerativa. En los últimos años, hemos asistido a un crecimiento exponencial de la investigación en este ámbito, tanto en sus aspectos más básicos y tecnológicos, como en su potencial aplicación a enfermedades prácticamente de todo tipo, ya sean enfermedades genéticas, degenerativas, tumorales, inmunológicas, infecciosas o traumáticas. Y también hemos asistido a un creciente uso fuera del cauce legal de algunas de estas terapias, mayoritariamente experimentales, en algunos casos con graves consecuencias para los pacientes1, lo que es motivo de preocupación para agencias reguladoras y
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sociedades científicas2. Por ello, en Europa, como en la mayoría de los países de la Organización para la Cooperación y el Desarrollo Económico ( OCDE), su desarrollo y aplicación están fuertemente regulados, tratando de garantizar la seguridad del paciente.
La denominación de terapias avanzadas fue acuñada en Europa y se refiere a una categoría especial de medicamentos biológicos que abarca cuatro modalidades: la terapia celular somática, la terapia génica, la ingeniería de tejidos y los medicamentos combinados de terapias avanzadas. Las definiciones legales vigentes se encuentran en la Directiva 2009/120 de la Comisión Europea (CE)3, para los dos primeros tipos de medicamentos, y en el Reglamento 1394/20074 para los dos restantes.
Tratando de simplificar las definiciones legales, podemos decir que la terapia celular somática consiste en la utilización de células/tejidos con el objeto de tratar, prevenir o diagnosticar una enfermedad mediante la acción farmacológica, inmunológica o metabólica, a diferencia de la ingeniería de tejidos, en que las células/tejidos se utilizan para regenerar, restaurar o reemplazar un tejido humano. Es decir, la ingeniería de tejidos no tiene por qué necesariamente combinar células con algún tipo de estructura o andamiaje, puede consistir simplemente en células en
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suspensión y tener exactamente la misma composición que la terapia celular, diferenciándose en su mecanismo de acción. Respecto a la terapia génica, consistiría en la transferencia de un gen profiláctico de diagnóstico o terapéutico a células del paciente donde posteriormente dicho gen ha de expresarse con objeto de regular, reparar, sustituir, añadir o eliminar una secuencia génica. La administración del gen, generalmente a través de algún tipo de vector viral o no, se puede hacer in vivo (directamente en el paciente) o ex vivo (en células extraídas del paciente que después de modificadas genéticamente se reintroducen en el cuerpo). Finalmente, los medicamentos combinados de terapias avanzadas incorporan células o tejidos además de uno o más productos sanitarios.
Cuando hablamos de la utilización de células, nos referimos a cualquier tipo de células, ya sean autólogas o alogénicas y ya se trate de células completamente diferenciadas, progenitores y precursores o células troncales (o madre, como se las conoce coloquialmente, pudiendo ser de origen embrionario, fetal, neonatal o de un sujeto adulto). Por tanto, las terapias basadas en células o tejidos abarcan una amplia diversidad de productos que varían de forma importante respecto a su complejidad y posibles riesgos asociados a su manipulación y utilización, así como en sus mecanismos de acción, que en muchos casos son desconocidos y entre los que se contemplan tanto la restitución celular, como la movilización o inducción de proliferación y diferenciación de células progenitoras o troncales de los propios tejidos dañados, posiblemente mediados por factores tróficos producidos por las células administradas, u otros mecanismos como el inmunomodulador o el de lisis celular, como se observa en algunas inmunoterapias.
La utilización de células y tejidos con finalidad terapéutica no siempre constituye un tipo de medicamento, también puede tratarse de un trasplante celular o tisular, como en el caso del trasplante de progenitores hematopoyéticos o algunas modalidades de trasplante de islotes pancreáticos, o tratarse de medicina transfusional, como en el caso de la inmunoterapia celular adoptiva para prevenir la recaída en pacientes con leucemia a los que, tras un trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos, se les infunden linfocitos del donante. Hay productos sanitarios que también pueden incorporar células o tejidos humanos, si bien éstos ejercen una acción accesoria a la del producto.
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La consideración de un producto basado en células o tejidos como medicamento se establece de acuerdo a dos criterios: que las células o tejidos hayan sufrido una modificación sustancial o que se utilicen buscando una función que difiere de la suya o las suyas esenciales. La normativa no define las funciones esenciales de las células, aunque reconoce que pueden ser varias, ni tampoco especifica qué se entiende por modificación sustancial, si bien el Reglamento 1394/20075incorpora un listado de manipulaciones, especificando que no es exhaustivo, consideradas como no sustanciales (corte, trituración, moldeo, centrifugación, imbibición en disoluciones antibióticas o antimicrobianas, esterilización, irradiación, separación, concentración o purificación celular, filtrado, liofilización, congelación, criopreservación y preservación, y vitrificación). Por otra parte, la interpretación de lo que son o no funciones esenciales a veces no es tan sencilla, existiendo casos en que la distinción entre lo que se considera medicamento o no puede resultar controvertida6.
Con el objetivo de asesorar sobre cómo clasificar productos dudosos, el Comité de Terapias Avanzadas (CAT, del inglés Committee for Advanced Therapies) de la Agencia Europea de Medicamentos (EMA del inglés European Medicines Agency) publicó en 2015 una actualización del documento de reflexión sobre clasificación de medicamentos de terapias avanzadas donde explican su interpretación de lo que consideran manipulación sustancial y función diferente de las esenciales7. Esta interpretación ha generado preocupación por la posibilidad de que determinados procedimientos que actualmente se consideran práctica clínica pasen a considerarse medicamento, como el uso de membrana amniótica para la reparación corneal o la infusión de linfocitos de donante,
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lo que representaría un mayor coste para los sistemas sanitarios impactando negativamente en su sostenibilidad y en la accesibilidad de los pacientes a estos tratamientos. Por ello, es fundamental una mayor interacción entre autoridades competentes en medicamentos, productos sanitarios, trasplantes y medicina transfusional para mejorar los procedimientos de clasificación8.
Que un producto celular se considere como medicamento, trasplante o transfusión tiene importantes consecuencias desde el punto de vista organizativo y económico, por lo que cómo se clasifiquen los casos dudosos es muy relevante9. Las dos principales diferencias, desde el punto de vista regulatorio, entre los productos basados en células o tejidos considerados como medicamentos respecto de los que no lo son, radican en los requisitos para su procesamiento y en la forma en que dichos productos son accesibles para los pacientes, ya que la obtención de las células o tejidos para la fabricación de medicamentos se rigen por la misma normativa que en el caso del trasplante o las transfusiones sanguíneas, dependiendo de la fuente celular (tabla 1). Es importante recordar que, en España, al igual que en otros países de nuestro entorno, está prohibida la remuneración de la donación, así como el lucro en la actividad de los establecimientos de tejidos y centros/servicios transfusionales, mientras que los medicamentos de base celular/tisular, a los que les aplica la misma normativa en las actividades referidas a la donación, son comercializados por empresas con carácter lucrativo.
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Tabla 1. Requisitos generales para el desarrollo y el acceso de los pacientes a los productos basados en células o tejidos humanos en la Unión Europea (UE)
Adaptada de IZETA, A. / HERRERA, C. / MATA, R. / ASTORI, G. / GIORDANO, R. / HERNÁNDEZ, C. / LEYVA, L. / ARIAS, S. / OYONARTE, S. / CARMONA, G. / CUENDE, N., “Cell-based product classification procedure: What can be done differently to improve decisions on borderline products?”, Cytotherapy, Vol. 18, July 2016, pp. 809-15.
* Los derivados plasmáticos no contienen células y generalmente están regulados como medicamentos.
** Laboratorio GMP: Laboratorio que cumple con las Normas de Correcta Fabricación de medicamentos (del inglés Good Manufacturing Practice).
De forma esquemática podríamos decir que la donación, obtención, evaluación, trazabilidad y codificación, en el caso de los productos celulares y tisulares considerados trasplante, tienen que adecuarse a los estándares y requisitos establecidos en...
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