Una de las mejores terapias contra el cáncer: la inmunoterapia

AutorSusana Infantes Esteban
CargoDepartamento de ciclo celular en IRBLLEIDA.
Páginas93-106

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Introducción

El cáncer es una enfermedad provocada por una serie de células que se multiplican sin control y de manera autónoma, invadiendo localmente y a distancia otros tejidos. El papel del sistema inmunológico en la patogénesis del cáncer ha sido validado por numerosos estudios preclínicos y ensayos clínicos. Los avances recientes en terapias que implican al sistema inmunológico han demostrado que mejoran la supervivencia del paciente y han llevado a la aprobación de diversos agentes inmunoterapéuticos para tratar diferentes tipos de tumores. Consecuentemente, es apropiado que los médicos clínicos ahonden en el conocimiento del sistema inmunológico y el papel que desempeña en la terapia del cáncer.

El presente artículo presenta con una visión general, como el sistema inmunológico desempeña un papel importante en la lucha contra el cáncer. Describe varias clases de técnicas inmunoterapéuticas, tales como citoquinas, inhibidores de punto de control, vacunas terapéuticas y viroterapia, que están siendo investigados y utilizados en la práctica.

Hace más de 100 años, Paul Ehrlich fue de los primeros en postular que el sistema inmune interviene en el reconocimiento y la erradicación de las células tumorales; ahora es bien conocido que las células tumorales pueden evadir la destrucción inmune y promover su crecimiento1.

Cuando las células inmunes infiltran tumores, la supervivencia general del paciente puede mejorarse. Por ejemplo, se ha demostrado que los pacientes que se someten a un trasplante de órganos y reciben medicamentos inmunosupresores para prevenir el rechazo tienen un mayor riesgo, que van desde el doble a > 20 veces, el desarrollo de una amplia variedad de cánceres2,3. Aproximadamente el 40% de los pacientes con SIDA desarrollan cáncer durante su vida4. Sin embargo, la Infiltración de células T dentro de los tumores se asocia con una mejora de la supervivencia general en pacientes con diversos tipos de cáncer5,6. La

sugerencia de que la respuesta inflamatoria puede estar correlacionada con la liberación de citoquinas y la posible supresión de Treg (por ejemplo, la supresión de células que frenan la activación del sistema inmune y previenen la autorreactividad) continúa explorándose.

Las células cancerosas requieren un suministro continuo de nuevo DNA. Las células cancerosas también se caracterizan por una regulación redox disfuncional. Por lo que teóricamente, en las cancerosas, la producción de especies reactivas de oxígeno, como consecuencia de las condiciones de estrés bajo las cuales se desarrollan, daña más frecuentemente al DNA y a los desoxirribonucleótidos trifosfato (dNTP) libres que en las normales. Pero las células cancerosas pueden soportar tales daños debido a la proteína MTH1.

Los primeros datos clínicos en pacientes con melanoma se trataron con dos inhibidores de puntos de control inmunes, ipilimumab y nivolumab, pero la experiencia clínica ha demostrado que la combinación de un agente inmuno-oncológico con una terapia ya existente, es importante para determinar la dosis óptima. Se utilizaron también inmunoterapias con cierto éxito en algunos tipos de cáncer, por ejemplo el interferón, (IFN)

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y la interleucina-2, (IL-2) en el melanoma metastásico y en células renales de carcinoma metastásico (RCC); sin embargo, su uso ha sido limitado debido a la falta de especificidad y la toxicidad grave7,8.

El sistema inmune del huésped tiene una respuesta natural al cáncer. El equilibrio ente el sistema inmune y las células tumorales puede cambiar a favor del tumor, dando lugar a un crecimiento descontrolado de las células tumorales. La respuesta inmunitaria a las células tumorales implica tanto los componentes adaptativos como los innatos del sistema inmune, (Fig.1).

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Figura 1. La respuesta inmune antitumoral adaptativa está mediada por componentes celulares y humorales, con los linfocitos T citotóxicos, CTLs (células CD41 y CD81T).

Abreviaturas: APC, célula presentadora de antígeno; CTL, linfocitos T citotóxicos.

Presentación e antígenos

El sistema inmune de nuestro cuerpo produce anticuerpos como forma de defensa cuando detecta algo extraño llamado antígeno. Cuando un anticuerpo reconoce un antígeno se une a él para que sea atacado por células del sistema inmune. Los antígenos son procesados y presentados a las células del sistema inmune. Esta presentación esté mediada por las moléculas de MHC de clase I y II, compuestas por un complejo proteico que se encuentra en la superficie de las llamadas células presentadora de antígeno (APCs), (Fig.2).

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Figura 2. APC presenta antígeno a los Linfocitos T.

Abreviatura: APC, célula presentadora de antígeno.

Existen varios tipos y subtipos de moléculas MHC-I en humano, HLA-A, HLA-B y HLA-C (HLA son las siglas de Human Leukocyte Antigen o Antígeno leucocitario humano, equivalente a las moléculas MHC vertebrados). Cada individuo tiene su propio conjunto de alelos HLA responsable de que sea imposible una compatibilidad perfecta entre los tejidos del donante y receptor, provocando rechazo en los trasplantes de órganos. Las moléculas de MHC-I presentan péptidos en su superficie que van a ser reconocidos por los linfocitos T CD8+ (citotóxicos) y los péptidos presentados por las moléculas de MHC-II van a ser reconocidos por los linfocitos T cooperadores CD4+.

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Figura 3. Mecanismos utilizados por las células tumorales para evadir y suprimir el sistema inmune.

Abreviaturas: APC, célula presentadora de antígeno; CTL, linfocitos T citotóxicos; DC, célula dendrítica; iNOS, óxido nítrico inducible; IDO, indolamina 2,3-dioxigenasa; NK, natural killer; MDSC, célula supresora derivada de mieloide.

Otro tipo de células inmunes son las Natural killer (NK), las cuales tienen un papel importante en la respuesta inmune antitumoral9-12. Las células tumorales pueden utilizar múltiples mecanismos para escapar del reconocimiento y eliminación por el sistema inmunológico (Fig. 3).

Uno de estos mecanismos que interrumpen la presentación de antígenos es la baja regulación de moléculas de MHC-I o la desactivación de la maquinaria de procesamiento antigénico

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Inmunoterapias

La necesidad de estrechar lazos entre la investigación básica y clínica ha dado lugar a la investigación traslacional. Ni los estudios realizados en el laboratorio y en el quirófano reflejan el estado real de los pacientes para poder predecir la eficacia de un nuevo tratamiento. En la industria farmacéutica, se refiere al traslado de los conocimientos de la investigación básica a la búsqueda de nuevos fármacos que curen enfermedades, mediante estudios en animales y humanos. En este contexto surge el concepto de medicina traslacional que tiene como objetivo facilitar la transición de la investigación básica en aplicaciones clínicas. Esta medicina traslacional se dirige a amortizar en beneficio económico y médico el esfuerzo empleado en la investigación básica. El objetivo es aplicar el conocimiento de los procesos celulares, moleculares, fisiológicos, químicos o genéticos a la...

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