Diagnóstico prenatal genético no invasivo: reflexión bioética sobre la utilización del diagnóstico prenatal no invasivo a partir del análisis de ácidos nucleicos presentes en sangre periférica materna
| Autor | Fermín J. González-Melado - Maria Luisa Di Pietro |
| Cargo | Pontificio Istituto Giovanni Paolo II |
| Páginas | 49-75 |
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El tema del diagnóstico prenatal (en adelante DP) no es nuevo en el campo de la bioética, pero los aspectos clínicos que debemos afrontar no son los mismos que hace cuarenta años. El descubrimiento de material genético fetal en la sangre periférica materna ha disparado las expectativas ante la posible utilización del diagnóstico prenatal genético no invasivo (en adelante DPGNI). Estos avances han venido acompañados de profundos cambios en la cultura occidental que han provocado un aumento en la utilización del diagnóstico prenatal no invasivo (ecografía y tests bioquímicos) y del recurso a las técnicas invasivas para el diagnóstico prenatal genético (amniocentésis, biopsia de vellosidades coriales y cordocentesis). Entre las razones que están detrás de este aumento son la mayor edad de la mujer en el primer embarazo, la consideración del hijo como producto deseado por los padres y la búsqueda del hijo perfecto.
En este contexto, el diagnóstico prenatal ha cobrado un nuevo protagonismo. La búsqueda de técnicas eicaces, y no invasivas, se convierte en una prioridad. A nivel estatal se incrementan las políticas de cribado prenatal transformando el diagnóstico prenatal genético en una verdadera «selección fetal»1.
En la primera parte del artículo analizamos la investigación más reciente sobre técnicas de diagnóstico prenatal genético no invasivo y sus aplicaciones actuales y futuras. En la segunda parte abordaremos los problemas éticos del diagnóstico prenatal en general y presentaremos una valoración ética sobre la utilización del análisis de los ácidos nucleicos fetales presentes en sangre periférica materna para la realización del diagnóstico prenatal genético no invasivo.
Los métodos de diagnóstico prenatal no invasivos (cómo ecografía y tests bioquímicos) miden esencialmente epifenómenos que están asociados con determinadas patologías (ej. trisomía 21) y no llegan al núcleo de la patología directamente. Las pruebas invasivas
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Figura 1. Diferencias en el abordaje del DPGNI.
(amniocentesis, biopsia de vellosidades coriales y cordocentesis) se realizan para la recogida de tejido fetal con las que se lleva a cabo el diagnóstico citogenético y molecular prenatal. Estas técnicas invasivas implican un riesgo de pérdida fetal que se cifra entre el 0,5-3%. Tanto las técnicas invasivas como no invasivas presentan limitaciones en cuanto a la ventana de tiempo en la que se pueden llevar a cabo estas pruebas.
Estas limitaciones han obligado a los investigadores a buscar nuevos métodos de diagnóstico prenatal genético no invasivo y más concretamente al estudio genético del feto a partir del análisis de la sangre
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materna2 (Figura 1). Este nuevo método de diagnóstico prenatal no conlleva ningún riesgo de pérdida fetal al realizarse a partir de una muestra de sangre periférica materna. Existen dos abordajes diferentes en el DPGNI:
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El estudio de células fetales circulantes en sangre materna.
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El estudio de ácidos nucleicos fetales libres (ADN fetal y ARN fetal) circulantes en sangre materna.
En el año 1997, Bianchi y colaboradores3determinaron la presencia de una única célula fetal (eritoblasto) por cada mililitro de sangre materna lo que derivó en la búsqueda de métodos de aislamiento y enriquecimiento de dichas células para su posterior análisis. Los trabajos sobre métodos de aislamiento, enriquecimiento y análisis de células fetales permitieron realizar diversos estudios prenatales como son la determinación del sexo fetal4, determinación de mosaicismos coninados a la placenta5, detección de diversas aneuploidías fetales6y diagnóstico de enfermedades de herencia mendeliana7.
En la actualidad el empleo de las células fetales en sangre materna ha pasado a un segundo plano dentro del DPGNI debido al descubrimiento de ácidos nucleicos (ADN y ARN) fetales libres circulantes en sangre materna. Las principales razones para desestimar el uso de las células fetales para realizar un DPGNI son:
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el escaso número de células fetales8, b) la metodología requerida para el estudio de las células fetales es compleja, tediosa y costosa, c) se ha descrito que la cromatina en los eritroblastos fetales se compacta antes de que el núcleo sea expulsado de la
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célula haciendo que el análisis mediante técnicas de luorescencia por hibridación no sea iable9, d) aproximadamente la mitad de los eritroblastos existentes en sangre materna son de origen materno, lo que diiculta el diagnóstico fetal10.
Aunque todavía existen algunos grupos trabajando en el estudio de las células fetales11, la mayoría de estudios realizados en la actualidad en el campo del DPGNI se centran en el empleo de ácidos nucleicos fetales libres circulantes en sangre materna.
Dada la gran similitud, como elemento invasivo, entre un tumor y el tejido placentario12y considerando los estudios previamente descritos en plasma de pacientes con cáncer, los doctores Lo y Corbetta plantearon y demostraron la existencia de ADN fetal libre circulante en el torrente sanguíneo materno13. Dicha conirmación se basó en la detección de secuencias especíicas del cromosoma Y en plasma y suero de gestantes con un feto varón, obteniendo una sensibilidad de detección del 80% en plasma y 70% en suero. Este nuevo descubrimiento representó un gran avance dentro del campo del diagnóstico prenatal no invasivo debido a que la proporción de ADN fetal libre presente en plasma/suero de gestante era superior al ADN presente en las células fetales existentes en el torrente sanguíneo materno14.
El ADN fetal coexiste en el plasma/ suero materno con ADN libre de origen materno. Aunque se han demostrado cantidades similares de ADN fetal en ambas fracciones sanguíneas15la diferencia en la sensibilidad a favor del plasma fue atribuida a la menor presencia de ADN materno, debido a la falta de coagulación16.
El plasma materno ha sido la fracción elegida desde entonces para el estudio del ADN fetal. Mediante el estudio de embarazos por fecundación asistida se ha demostrado que la edad gestacional más temprana a la que se detecta la presencia de ADN fetal en sangre materna es el día
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18 tras la transferencia del embrión17. A partir de este momento la presencia de ADN fetal en el plasma materno se hace más notable a medida que la gestación avanza18; representando entorno al 3% (25,4 equivalentes genómicos por ml. de sangre) del ADN total presente en plasma materno en estadios tempranos de la gestación y un 6% (292,2 equivalentes genómicos por ml. de sangre) a término19.
Varios grupos han descrito que el ADN fetal desaparece rápidamente del plasma materno presentando una vida media de menos de 20 minutos20. Los estudios más recientes muestran que el ADN fetal es detectable hasta 48 horas después del alumbramiento, desapareciendo tras este periodo de tiempo21. En algunas situaciones patológicas se ha descrito el aumento de la cantidad de ADN fetal o total en plasma materno. Algunas de estas situaciones son, preeclampsia o retraso en crecimiento intrauterino22, trisomía 2123trisomía 1324, polihidramnios25, abortos espontáneos26o parto pretérmino27, hiperémesis gravidarum28y embarazos con placenta invasiva29. Sin embargo, no se ha observado un aumento
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signiicativo de ADN fetal circulante en plasma materno en los casos de embarazos por fecundación in vitro30, fetos con trisomía 1831y consumo de tabaco durante el embarazo32.
Pero, ¿de dónde procede el ADN fetal presente en la sangre materna? Varias evidencias señalan a la placenta como la fuente principal de ADN fetal en plasma materno: la existencia de ADN de células de la placenta en plasma materno en casos de anomalías cromosómicas coninadas a la placenta33, la existencia de productos de trascripción de genes de expresión placentaria34y la presencia de ADN fetal después de que la placenta se haya formado pero anterior a la formación del sistema circulatorio fetal35.
El origen trofoblástico del ADN fetal ha sido conirmado a través de un estudio realizado en embarazos anembriónicos36 (embarazo anormal en el que hay una placenta intrauterina de primer trimestre pero no hay embrión). Hoy en día se acepta que la mayor parte del ADN fetal presente en sangre materna procede de la apoptosis de las células trofoblásticas, aunque también podría existir una contribución minoritaria procedente de la apoptosis de las células hematopoyéticas.
Años después del descubrimiento de ADN fetal en sangre materna se demostró la existencia de ARNm fetal37. Desde el descubrimiento de su presencia en plasma materno, diversos estudios han descrito la detección de diferentes moléculas...
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